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Unter den 4400 breitet sich in rasender Geschwindigkeit eine unaufhaltsame Störung des Immunsystems aus. Rückkehrer auf der ganzen Welt entwickeln urplötzlich die gleichen heftigen Symptome und die NTCA beschließt, sie alle unter Quarantäne zu stellen. Als sich einige weigern, sich wie damals nach ihrer Rückkehr wieder einsperren zu lassen, schreckt die Homeland Security selbst vor Gewalt nicht zurück. Tom (Joel Gretsch) und Diana (Jacqueline McKenzie) suchen fieberhaft nach einem Heilmittel für die Krankheit und stoßen auf ein schockierendes Geheimnis.

Der Doktor (Robert Picardo) wird von einem Händler namens Gar auf ein Hospitalschiff entführt und dort gezwungen, Patienten zu behandeln. Schnell merkt er, dass dort unmenschliche Bedingungen herrschen: Während Patienten mit hohem sozialen Status die beste Versorgung bekommen, werden sozial schwächere Patienten notwendige Medikamente einfach verweigert. Entsetzt über diese barbarische Art der Diskriminierung, beschließt er, etwas dagegen zu unternehmen.

Die Crew der Voyager erhält unerwartet ein Hologramm von Lieutenant Barclay, mit einer sensationellen Botschaft: Es enthält eine Anleitung, wie die Voyager in nur drei Tagen auf die Erde zurückkehren kann. Dabei soll sie durch eine von Wissenschaftlern erzeugte geodäsische Falte fliegen, die ein Tor zwischen den Quadranten herstellt. Als Captain Janeway (Kate Mulgrew) merkt, dass es sich um eine Falle handelt, ist es schon fast zu spät.

Die NTCA folgt einer heißen Spur zum Mörder von Jordan Collier (Billy Campbell). Tom (Joel Gretsch) ist nicht ganz bei der Sache, denn er macht sich Sorgen um seinen Sohn Kyle (Chad Faust), der spurlos verschwunden ist. Auf der Suche nach ihm erfährt Tom von Kyles Freunden, dass sein Sohn öfter Blackouts hat. Als Tom herausfindet, dass Kyle zudem am Tag der Ermordung Colliers nicht in der Uni war, und dann auch noch ein Phantombild auftaucht, das seinem Sohn erschreckend ähnlich sieht, muss er sich entscheiden: Bleibt er dem Gesetz treu oder schützt er sein eigen Fleisch und Blut?

An Jordan Colliers Geburtstag gibt ein 4400er eine höchst seltsame Briefbombe im NTCA Gebäude ab, die in allen männlichen Mitarbeitern Urinstinkte weckt. Um zu verhindern, dass diese gefährliche sowie ansteckende Verhaltensstörung sich nicht weiter ausbreitet, wird das gesamte Gebäude sofort verriegelt und alle Mitarbeiter von der Außenwelt abgeschirmt. Unter Hochdruck sucht Diana (Jacqueline McKenzie) nach einem Heilmittel für das Virus, bevor sich alle Agenten gegenseitig die Köpfe einschlagen.

Unter den 4400 breitet sich in rasender Geschwindigkeit eine unaufhaltsame Störung des Immunsystems aus. Rückkehrer auf der ganzen Welt entwickeln urplötzlich die gleichen heftigen Symptome und die NTCA beschließt, sie alle unter Quarantäne zu stellen. Als sich einige weigern, sich wie damals nach ihrer Rückkehr wieder einsperren zu lassen, schreckt die Homeland Security selbst vor Gewalt nicht zurück. Tom (Joel Gretsch) und Diana (Jacqueline McKenzie) suchen fieberhaft nach einem Heilmittel für die Krankheit und stoßen auf ein schockierendes Geheimnis.

Für ihren neuesten Auftrag begeben sich die Misfits nach Frankreich. Dort hat CIA-Agent Brick Tyler (Dale Robinette), ein Mann, der teilweise bionisch ist, eine wichtige Tasche verloren. Sie gehörte dem Präsidenten, der nur einen Knopf in dieser Tasche drücken muss, um damit einen Nuklearkrieg auszulösen. Die Misfits geben ihr Bestes, um das gefährliche Gepäckstück wieder zu finden.

Lonnie (Joel Polis), ein Freund von Johnny B. (Mark Thomas Miller) wird plötzlich von unheilvollen Vorahnungen geplagt, die ihm wirklich Angst machen. Die Untersuchungen der Misfits ergeben, das Lonnie einen Zwillingsbruder namens Dwayne (Joel Polis) hat. Dwayne, der ebenfalls nichts von der Existenz seines Bruders wusste, fährt Motorradrennen und befindet sich in höchster Gefahr...

Der Doktor (Robert Picardo) wird von einem Händler namens Gar auf ein Hospitalschiff entführt und dort gezwungen, Patienten zu behandeln. Schnell merkt er, dass dort unmenschliche Bedingungen herrschen: Während Patienten mit hohem sozialen Status die beste Versorgung bekommen, werden sozial schwächere Patienten notwendige Medikamente einfach verweigert. Entsetzt über diese barbarische Art der Diskriminierung, beschließt er, etwas dagegen zu unternehmen.

Die Crew der Voyager erhält unerwartet ein Hologramm von Lieutenant Barclay, mit einer sensationellen Botschaft: Es enthält eine Anleitung, wie die Voyager in nur drei Tagen auf die Erde zurückkehren kann. Dabei soll sie durch eine von Wissenschaftlern erzeugte geodäsische Falte fliegen, die ein Tor zwischen den Quadranten herstellt. Als Captain Janeway (Kate Mulgrew) merkt, dass es sich um eine Falle handelt, ist es schon fast zu spät.

Auf der Suche nach dem Ursprung der gefährlichen Immunstörung, die alle 4400 Rückkehrer befallen hat, stoßen Tom (Joel Gretsch) und Diana (Jacqueline McKenzie) auf ein Regierungskomplott. Wie sich herausstellt, ist die Krankheit ein ungewollter Nebeneffekt eines Hemmstoffes, der den Rückkehrern von der NTCA heimlich verabreicht wurde, um ihre übernatürlichen Fähigkeiten zu unterdrücken. Mit diesem Wissen müssen Tom und Diana unter Zeitdruck eine schwere Entscheidungen treffen: Werden sie sich im Kampf um das Überleben der 4400 gegen ihre eigene Firma stellen?

Es gibt neue Probleme für die 4400 Rückkehrer, die in die Zukunft entführt wurden: Richard (Mahershala Ali) und Lily (Laura Allen) müssen damit klarkommen, dass ihre Tochter Isabelle (Megalyn Echikunwoke) um 20 Jahre gealtert ist. Unterdessen entdecken Tom (Joel Gretsch) und Diana (Jacqueline McKenzie) eine neue radikale Organisation, die sich Nova-Gruppe nennt. Offenbar hat diese auch Verbindungen zu Shawn (Patrick Flueger) und dem 4400-Zentrum.

Um die Probleme mit Maias präkognitiven Fähigkeiten in Griff zu bekommen, will Diana (Jacqueline McKenzie) ihre Tochter (Conchita Campbell) auf eine spezielle Schule für die 4400 schicken. Isabelle muss indess eine schwere Entscheidung treffen: Soll sie oder ihre Mutter weiterleben? Diana und Tom erfahren, dass die Nova-Gruppe eine Machtdemonstration an einem bestimmten Tag plant. Selbst als es mit Shawns (Patrick Flueger) Hilfe gelingt, den Anführer der Nova-Gruppe festzusetzen, erfahren sie nichts Neues über das Vorhaben der Nova. So wappnet man sich für den schlimmsten Fall.

Durch einen Unfall injiziert sich Pille eine gefährliche Überdosis Medikamente. Er verliert den Verstand und beamt sich auf einen Planeten. Durch ein Zeitportal gelangt er ins Chicago der 30er Jahre. Kirk und Spock folgen ihm.

Ein romulanischer Warbird greift einen Außenposten der Föderation an. Die Enterprise verfolgt das Schiff, das jedoch durch eine Tarnvorrichtung unsichtbar ist. Die Übertragung eines Bildes von der Brücke des Schiffs sorgt auf der Enterprisefür eine handfeste Überraschung: Die Romulaner sehen den Vulkaniern ausgesprochen ähnlich und haben ebenfalls spitze Ohren. Lieutenant Stiles verdächtig daraufhin Spock der Spionage.

Auf einer Außenmission wird der Delta Flyer mit Harry Kim (Garrett Wang), Seven of Nine (Jeri Ryan) und dem Doktor (Robert Picardo) an Bord, angegriffen. Gerade noch rechtzeitig kann sich der Doktor in Sevens Implantate downloaden bevor die Lokirrimen sie gefangen nehmen. Schon bald beginnt Seven die Wesenszüge des MHN anzunehmen. An Bord der Voyager bereitet sich Tuvok (Tim Russ) unterdessen auf sein Pon Farr vor.

Auf der Suche nach Dilithium, kommt der Delta Flyer unter Kommando von Harry Kim (Garrett Wang) einem Versorgungsschiff der Kraylor zu Hilfe, das von den Annari angegriffen wird. Zwar schaffen es die Crewmitglieder der Voyager den Angriff abzuwehren, doch alle Offiziere des Versorgungsschiffes sterben. Notgedrungen übernimmt Harry das Kommando über das Schiff, mit dem Ziel es zum Heimatplaneten der Kraylor bringen.

Pete (Eddie McClintock) und Myka (Joanne Kelly) reisen nach Hong Kong, um Sykes (Anthony Michael Hall) zu stoppen. Dort erwartet sie ein tödliches Schachspiel gegen einen Computer, bei dem sie keinen falschen Zug machen dürfen. Als es Myka gelingt, den Schachcomputer zu schlagen, öffnet sich ein Portal zum Warehouse. Sykes kann dabei die Kontrolle über Pete gewinnen und geht mit ihm durch das Portal, das er anschließend hinter sich verschließt, so dass keiner mehr hindurch kann.

Mitten in der Weihnachtszeit findet sich Pete (Eddie McClintock) in einem Albtraum wieder, als er im Warehouse aus Versehen die Kraft eines Artefakts auslöst. Er landet in einer Parallel-Welt, in der ihn niemand zu kennen scheint. Myka (Joanne Kelly) behauptet, nie für das Warehouse gearbeitet zu haben. Claudia (Allison Scagliotti) ist in der Psychiatrie und Arti (Saul Rubinek) im Gefängnis. Um in seine eigene Welt zurückzukommen, muss er ins Warehouse einbrechen und das Artefakt finden, das ihn in die Parallel-Welt gebracht hat.

Das Sternentor lässt sich in der Stargate-Basis nicht mehr öffnen, sodass alle SG-Teams, die unterwegs sind, von der Basis abgeschnitten sind. Die Recherchen von SG-1 ergeben, dass es in Russland noch ein zweites Sternentor geben muss. Die russische Wissenschaftlerin Svetlana (Marina Sirtis) bittet Jack (Richard Dean Anderson) und sein Team um Hilfe: Auf der Basis der Russen sind indes alle Wissenschaftler tot, doch die Verbindung zu einem Planeten, der mit Wasser bedeckt ist, steht noch. Das Wasser hat scheinbar ungewöhnliche Energien, die auch verhindern, dass sich das Tor wieder schließen kann...

Während einer archäologischen Mission werden Daniel und seine Mannschaft von den Unas angegriffen und Daniel wird entführt und in die Wildnis verschleppt. SG-1 macht sich auf sein Teammitglied zu suchen. Erschrocken stellt Jack fest, dass das Trinkwasser auf dem Planeten mit Goa'uld-Symbionten verseucht ist. Währenddessen versucht Daniel mit seinem Entführer zu kommunizieren und sich mit ihm anzufreunden, obwohl er jederzeit als Mahlzeit für ihn dienen könnte...

Sookie (Anna Paquin) hat gerade Bills (Stephen Moyer) Heiratsantrag angenommen, da ist ihr Zukünftiger plötzlich verschwunden. Verzweifelt bittet sie Eric um Hilfe. Jason (Ryan Kwanten) kriegt die Bilder von seinem tödlichen Schuss auf Eggs nicht aus dem Kopf, während Tara (Rutina Wesley), in tiefer Trauer um ihren Geliebten, auf Rache um dessen Tod sinnt.

Sam (Sam Trammell) testet die Stärke seines Familienverbunds. Zeitgleich findet Tara (Rutina Wesley) in dem zwielichtigen Vampir Franklin Mott einen Verbündeten. Russel Edgington, der Vampirkönig von Mississippi bastelt in der Zwischenzeit an einem Plan, um seinen Machtanteil zu stärken.

Pete (Eddie McClintock) und Myka (Joanne Kelly) reisen nach Hong Kong, um Sykes (Anthony Michael Hall) zu stoppen. Dort erwartet sie ein tödliches Schachspiel gegen einen Computer, bei dem sie keinen falschen Zug machen dürfen. Als es Myka gelingt, den Schachcomputer zu schlagen, öffnet sich ein Portal zum Warehouse. Sykes kann dabei die Kontrolle über Pete gewinnen und geht mit ihm durch das Portal, das er anschließend hinter sich verschließt, so dass keiner mehr hindurch kann.

Mitten in der Weihnachtszeit findet sich Pete (Eddie McClintock) in einem Albtraum wieder, als er im Warehouse aus Versehen die Kraft eines Artefakts auslöst. Er landet in einer Parallel-Welt, in der ihn niemand zu kennen scheint. Myka (Joanne Kelly) behauptet, nie für das Warehouse gearbeitet zu haben. Claudia (Allison Scagliotti) ist in der Psychiatrie und Arti (Saul Rubinek) im Gefängnis. Um in seine eigene Welt zurückzukommen, muss er ins Warehouse einbrechen und das Artefakt finden, das ihn in die Parallel-Welt gebracht hat.

Im tiefen Norden Alaskas wird ein tödliches Überbleibsel des Kalten Krieges gehortet: ICE-10, eine Substanz mit der alles zerstörenden Kraft von Antimaterie, die nur Dank der vorherrschenden Kälte unter Kontrolle gehalten werden kann. Wie gefährlich sie ist, wird klar, als ein Militärflugzeug mit einer kleinen ICE-10 Probe abstürzt und in Folge eine ganze Stadt in Nordkanada dem Erdboden gleich gemacht wird. Die US-Regierung beschließt die tödlichste Waffe der Welt unschädlich zu machen. Mit einem Supertanker soll das Gefahrengut zum weltweit tiefsten Unterwassergraben transportiert werden...

Auf der Suche nach dem Ursprung der gefährlichen Immunstörung, die alle 4400 Rückkehrer befallen hat, stoßen Tom (Joel Gretsch) und Diana (Jacqueline McKenzie) auf ein Regierungskomplott. Wie sich herausstellt, ist die Krankheit ein ungewollter Nebeneffekt eines Hemmstoffes, der den Rückkehrern von der NTCA heimlich verabreicht wurde, um ihre übernatürlichen Fähigkeiten zu unterdrücken. Mit diesem Wissen müssen Tom und Diana unter Zeitdruck eine schwere Entscheidungen treffen: Werden sie sich im Kampf um das Überleben der 4400 gegen ihre eigene Firma stellen?

Es gibt neue Probleme für die 4400 Rückkehrer, die in die Zukunft entführt wurden: Richard (Mahershala Ali) und Lily (Laura Allen) müssen damit klarkommen, dass ihre Tochter Isabelle (Megalyn Echikunwoke) um 20 Jahre gealtert ist. Unterdessen entdecken Tom (Joel Gretsch) und Diana (Jacqueline McKenzie) eine neue radikale Organisation, die sich Nova-Gruppe nennt. Offenbar hat diese auch Verbindungen zu Shawn (Patrick Flueger) und dem 4400-Zentrum.