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Gemeinsam mit Degra (Randy Oglesby), versucht Archer (Scott Bakula) den Rat der Xindi davon zu überzeugen, die Erde nicht anzugreifen. Kurz nachdem es ihnen gelungen ist, die Xindi umzustimmen, wird Degra allerdings von einem Reptilianer angegriffen und erstochen. Obwohl der Reptilianer in Wahrheit von einem Waffenbefürworter manipuliert wurde, stellen sich die Xindi erneut gegen die Menschen.

Während die Reptilianer ihre Waffe vollenden, muss Archer (Scott Bakula) die Aquarianer davon überzeugen, mit den Menschen zu kooperieren. So könnte auch Hoshi (Linda Park) gerettet werden, die von den Echsen entführt wurde, um den Startcode der Waffe zu entschlüsseln. Als die Reptilianer allerdings mitbekommen, dass Hoshi das Vorhaben sabotiert, injizieren sie ihr Parasiten, die sie gefügig machen. Kann es Hayes (Steven Culp) von der MACO-Einheit gelingen, Hoshi zu retten, ehe sie den Startcode verrät?

An Bord von Degras (Randy Oglesby), Schiff diskutieren Archer (Scott Bakula), Hoshi (Linda Park) und Reed (Dominic Keating) mit ihren neuen Verbündeten über die Vernichtung der Xindi-Waffe. Dazu muss es allerdings der stark geschwächten Hoshi gelingen, Degras Entwürfe der Waffe zu entschlüsseln. Unterdessen nimmt die NX-01 Kurs auf eine Sphäre, deren Anomalie tödlich für die Crew ist. So beschließt Archer, sich gemeinsam mit Hoshi, Reed und dem MACO-Team ins Innere der Waffe zu beamen.

Die Enterprise ist 200 Jahre in die Vergangenheit gereist. Doch die Geschichte ist manipuliert worden und die Nazis besetzten den Big Apple. Archer (Scott Bakula) erkennt, dass sich unter den Nazis Aliens befinden, die für die Veränderung der Geschichte verantwortlich sind. Die haben unter der Führung von Vosk (Jack Gwaltney) mit dem Bau einer Zeitmaschine begonnen, deren Einsatz die gesamte Zukunft für immer verändern würde. Da Mayweather (Anthony Montgomery) und Trip (Connor Trinneer) von den Aliens gefangen genommen wurden, heißt es friedlich vorzugehen.

Vosk (Jack Gwaltney) vereinbart mit Archer (Scott Bakula) die Auslieferung von Mayweather (Anthony Montgomery) und Trip (Connor Trinneer), wenn er ihm im Gegenzug hilft, einen Tunnel in seine Zeit zu bauen. Archer willigt ein und prompt werden die Besatzungsmitglieder zurück auf die Enterprise gebeamt. An Bord stellt sich allerdings heraus, dass es sich bei Trip in Wirklichkeit um Silk (John Fleck) handelt, der die Gestalt des Chefmechanikers angenommen hat. Als Vosk die Enterprise mit einer Plasmakanone beschießt, versucht Archer Silk zu einer Rettungsmission für Trip zu überreden.

Die Crew der Enterprise kehrt auf die Erde zurück. In einer Bar trifft Archer (Scott Bakula) auf seine alte Freundin Erika (Ada Maris), die inzwischen selbst Captain ist. Doch die Geschehnisse der letzten Jahre lassen Archer keine Ruhe. Bei einer Diskussion mit dem vulkanischen Botschafter Soval (Gary Graham), der Archer für das Schicksal der Crew der Seleya verantwortlich macht, rastet dieser aus und wird von Forrest (Vaughn Armstrong) aufgefordert, Urlaub zu nehmen. Unterdessen muss Phlox (John Billingsley) einsehen, dass Außerirdische auf der Erde nicht mehr überall willkommen sind.

Arik Soong (Brent Spiner), Ur-Ur-Großvater von Data-Erfinder Dr. Noonien Soong, stahl vor 20 Jahren Embryonen, die er genetisch verbesserte und das Volk der Augments erschuf. Als genau dieses Volk ein klingonisches Schiff kapert und die Besatzung tötet, nimmt die Enterprise die Verfolgung auf. Dabei wird die Crew der Enterprise allerdings im Borderland vom Volk der Orions angegriffen und als Sklaven verkauft. Kann Archer (Scott Bakula) mit Soongs Hilfe seine Crew aus den Fängen der Orions befreien?

Der kriminelle Dr. Soong (Brent Spiner) bricht mit seinen Kindern, den Augments, in dem medizinischen Außenposten Cold Station 12 ein. Dort lagern hunderte weitere potentielle Augment-Emryos, die Soong stehlen und zu einer übermenschlichen Armee aufbauen will. Als sich ihm das Stationspersonal unter der Leitung von Dr. Jeremy Lucas (Richard Riehle) in den Weg stellt, droht Soong einen tödlichen Virus freizusetzen. Archer (Scott Bakula) und seine Crew, die auf dem Heimatplaneten der Augments nach Hinweisen zu Soongs Verbleib suchen, treffen auf einen zurückgelassenen Augment.

Soong (Brent Spiner) ist vor Archer (Scott Bakula) auf einen abgelegenen Planeten geflohen und plant, die Augment-Embryos genetisch zu verändern. Eines seiner "Kinder", Malik (Alec Newman), verfolgt allerdings ganz andere Pläne: Er übernimmt das Kommando des klingonischen Bird of Preys und lässt Soong einsperren. Nun will Malik biologische Waffen nutzen, um einen Krieg zwischen Klingonen und Menschen anzuzetteln. Doch Maliks Gefährtin bleibt Soong treu und befreit ihn aus dem Gefängnis.

Als die Botschaft der Erde auf Vulkan durch einen Bombenanschlag zerstört wird, kommt Admiral Forrest (Vaughn Armstrong) ums Leben. Soval (Gary Graham), V'Las (Robert Foxworth) und Stel (Larc Spies) bitten die Crew der Enterprise, sie bei den Ermittlungen zu unterstützen. So macht sich Archer (Scott Bakula) und ein Teil der Crew auf den Weg in die vulkanische Wüste, wo sie die Syranniten suchen - eine Gruppe von Gläubigen, die streng nach den Lehren Suraks lebt. Nach kurzer Zeit erhält T'Pol (Jolene Blalock) einen geheimen Hinweis zum Aufenthaltsort der Sekte.

Archer (Scott Bakula) und T'Pol (Jolene Blalock) konfrontieren die Syranniten mit dem Vorwurf, für den Bombenanschlag verantwortlich zu sein. Obwohl es keine eindeutigen Beweise gibt, veranlasst die vulkanische Regierung die Bombardierung des Syranniten Schutzgebietes. Unterdessen wird Soval (Gary Graham) von seinem Amt als Botschafter entbunden, da er mit einem Opfer des Anschlags eine Geistesverschmelzung vollzogen hat, um den wahren Bombenleger zu entlarven.

Archer (Scott Bakula) hat in einem Wüstenversteck der Syranniten ein altes Artefakt gefunden, die sogenannte Kir'Shara - ein Relikt mit Originalschriften von Surak. Zusammen mit T'Pol (Jolene Blalock) und T'Pau (Kara Zediker) will Archer die Kir'Shara zum Oberkommando in der vulkanischen Hauptstadt bringen. Unterdessen versucht Trip (Connor Trinneer) mit Hilfe von Sovals (Gary Graham) Beweisen den andorianischen Commander Shran (Jeffrey Combs) davon zu überzeugen, den Krieg zwischen den Vulkaniern und den Andorianern zu verhindern. Statt einzulenken, einführt dieser Soval und foltert ihn.

Der Erfinder des Transporters, Dr. Emory Erickson (Bill Cobbs), kommt zusammen mit seiner Tochter Danica (Leslie Silva) auf die Enterprise. Erickson behauptet, er arbeite an einem Subquanten-Teleportationssystem, das in einem abgelegenen Bereich der Galaxie getestet werden müsse. Als Crewman Burrows (Noel Manzano) auf dem Waffendeck von der mysteriösen Erscheinung eines Energiewesens getötet wird, unternimmt Archer (Scott Bakula) Nachforschungen und erfährt, dass Emory seinen Sohn Quinn sucht, der vor 15 Jahren beim Test eines Transporters in dieser Region verschwunden ist.

Trip (Connor Trinneer) und Hoshi (Linda Park), die auf einer Außenmission unterwegs waren, haben sich mit einem tödlichen Virus infiziert. Dr. Phlox (John Billingsley) kann den Virus zwar identifizieren, sieht allerdings keine Möglichkeit, die beiden zu heilen. Unterdessen sind zwei fremde körperlose Aliens in die Körper von Reed (Dominic Keating) und Mayweather (Anthony Montgomery) geschlüpft, um die Reaktion der Crew auf den Virenbefall zu beobachten. Die Fremden schlagen vor, Trip und Hoshi zu retten, wenn sie sich ihrer Körper entledigen und auch zu körperlosen Energiewesen werden.

Die Andorianer und die Tellariten stehen kurz vor einer kriegerischen Auseinandersetzung. Archer (Scott Bakula) bekommt die Aufgabe, auf dem neutralen Planten Babel den Handelsstreit zwischen den befeindeten Völkern zu schlichten. Auf ihrem Flug nach Babel trifft die Enterprise auf Shrans (Jeffrey Combs) Schiff, das den tellaritischen Botschafter transportierte und von den Andorianern völlig zerstört wurde. Weil die Konferenz geplatzt ist, beschließt Archer nach Andoria zu fliegen, um dort die Überlebenden abzusetzen. Da wird auch die Enterprise angegriffen.

Trip (Connor Trinneer) und Malcolm (Dominic Keating) befinden sich in der als Enterprise getarnten Drohne der Romulaner und versuchen diese zu sabotieren. Archer (Scott Bakula) bemüht sich weiterhin eine Allianz zwischen Andorianern und Tellariten herbeizuführen und den Krieg zwischen den beiden Völkern abzuwenden. Um den Tod der andorianischen Offizierin Talas zu rächen, fordert Shran (Jeffrey Combs) Naarg (Kevin Brief) zum Jushan heraus - einem Duell mit Eisschneidern. Da dieser Kampf den Konflikt befeuern würde, tritt Archer an Naargs Stelle gegen seinen Freund an.

In Teil 2 seiner Neuerfindung der Sci-Fi-Reihe schickt Action-Mastermind J.J. Abrams ("Star Wars: Das Erwachen der Macht") der Enterprise-Crew um Captain Kirk einen alten Angstgegner auf den Hals.

Zu ihrem Schutz verlässt Edward (Robert Pattinson) Bella (Kristen Stewart) an deren 18. Geburtstag. Einsam und liebeskrank wird das Leben für sie zur Qual. Durch einen Zufall entdeckt Bella schließlich, dass Edward ihr immer dann erscheint, wenn sie in großer Gefahr ist. Das führt dazu, dass sie sich in immer riskantere Abenteuer stürzt. Nur ihr Jugendfreund Jacob (Taylor Lautner), der auch ein dunkles Geheimnis hütet, findet noch Zugang zu ihrem Herzen. Unterdessen kann auch Edward die Trennung von Bella nicht mehr ertragen und will seinem Leben ein Ende machen.

Trip (Connor Trinneer) und Malcolm (Dominic Keating) befinden sich in der als Enterprise getarnten Drohne der Romulaner und versuchen diese zu sabotieren. Archer (Scott Bakula) bemüht sich weiterhin eine Allianz zwischen Andorianern und Tellariten herbeizuführen und den Krieg zwischen den beiden Völkern abzuwenden. Um den Tod der andorianischen Offizierin Talas zu rächen, fordert Shran (Jeffrey Combs) Naarg (Kevin Brief) zum Jushan heraus - einem Duell mit Eisschneidern. Da dieser Kampf den Konflikt befeuern würde, tritt Archer an Naargs Stelle gegen seinen Freund an.

Die Allianz steht. Doch die von Trip (Connor Trinneer) und Malcolm (Dominic Keating) gesammelten Daten aus der romulanischen Drohne sorgen für Aufregung unter den Andorianern. Phlox (John Billingsley) hat herausgefunden, dass die Drohne durch das Gehirn des Piloten ferngesteuert wird. Da die Gehirnwellen von der andorianischen Unterart der Aenar stammen, startet Archer (Scott Bakula) zu einer Aufklärungsmission. Unterdessen beginnen Phlox, Trip und T'Pol (Jolene Blalock) damit, das Fernsteuerungssystem der Drohne zu replizieren - ein lebensgefährliches Unterfangen.

Die Crew der Enterprise befindet sich für den Launch der Columbia auf der Erde, als Dr. Phlox (John Billingsley) von Klingonen gekidnappt wird. Unter der Aufsicht von General K'Vagh und dem Arzt Antaak soll er eine tödliche Krankheit erforschen, die ihre Rasse tötet. Da Archer (Scott Bakula) alles tun würde, um seinen Schiffsarzt aus den Händen der Klingonen zu befreien, verheimlicht Reed (Dominic Keating) ihm wichtige Informationen.

Phlox (John Billingsley) bleiben nur noch wenige Stunden, um ein Heilmittel gegen den tödlichen Virus zu finden, ansonsten wird die Seuche auf klingonische Art eliminiert: durch die Zerstörung der Kolonie. Unterdessen kehrt Trip (Connor Trinneer) auf die Enterprise zurück, um Reparaturen am Antrieb vorzunehmen, der bei einem klingonischen Sabotageakt lahm gelegt wurde. Nun fliegen die Enterprise und die Columbia gemeinsam ins klingonische Territorium, um den Schiffsarzt zu befreien.

Die Enterprise befindet sich auf dem Weg ins Berengarius-System, als sie auf ein Raumschiff der Orion treffen. In der Hoffnung Frieden mit dem Volk der Orion zu schließen, bittet Archer (Scott Bakula) deren Captain, Harrad-Sar (William Lucking), an Bord der Enterprise. Zum Dank für die erfolgreichen Verhandlungen, erhält Archer von Harrad-Sar drei orionische Sklavinnen. Doch die erweisen sich als äußerst anhänglich.

Vor mehr als hundert Jahren haben Zefram Cochrane und seine Leute eine Gruppe von Vulkaniern erschossen. Nun nimmt die Enterprise in einem Spiegeluniversum unter dem Kommando von Captain Forrest die Verfolgung der Rebellen auf. Archer (Scott Bakula), der die Rolle des ersten Offiziers an Bord innehat, übernimmt Reed (Dominic Keating) das Kommando und lässt Forrest (Vaughn Armstrong) einsperren. Doch Archers Triumph wärt nicht lange. Bald wird der Crew bewusst, dass sie Teil eines Experiments der Tholians geworden sind.

Archer (Scott Bakula) hat im Spiegeluniversum das Kommando der futuristischen USS Defiant übernommen, die mit Technik aus dem 23. Jahrhundert ausgestattet ist und damit sämtliche Schiffe der Tholianer zerstören könnte. Doch die Defiant kann nicht mit voller Warp-Geschwindigkeit fliegen, da der Maschinenraum ausgeschlachtet wurde. Als Kelby (Derek Magyar) nach verschwundenen Plasmareglern sucht, wird er von einem unbekannten Wesen getötet - einem Gorn.

Auf der Erde findet die historische Sternenflotten-Konferenz zur Zusammenarbeit der verschiedenen Planeten statt, an der auch Archer (Scott Bakula) und seine Crew teilnehmen. Schon bald entdecken sie dort die radikale alienfeindliche Gruppe "Terra Prime" und ihren Anführer John Frederick Paxton. Der will sämtliche Außerirdische vertreiben, sodass die Menschen die Erde wieder für sich alleine haben. Unterdessen erfährt T'Pol (Jolene Blalock), dass sie und Trip (Connor Trinneer) ein gemeinsames Kind haben. Allerdings war T'Pol nie schwanger.

T'Pol (Jolene Blalock), Trip (Connor Trinneer) und deren Tochter Elisabeth befinden sich in den Händen Paxtons (Peter Weller), dem Anführer der Isolationsbewegung. Er verlangt, dass alle Außerirdischen innerhalb von 24 Stunden die Erde verlassen, andernfalls will er das Sternenflottenkommando in San Francisco zerstören. Während Archer (Scott Bakula) versucht, T'Pol, Trip und ihre Tochter zu befreien, fällt Travis (Anthony Montgomery) auf seine alte Freundin Gannet Brooks (Johanna Watts) herein, die sich als Spionin auf die Enterprise hat einschleusen lassen.

An Bord der Enterprise D rät Troi (Marina Sirtis) Commander Riker (Jonathan Frakes), sich Aufzeichnungen der letzten NX-01 Mission anzusehen. Auf dem Holo-Deck sieht er, wie Archer (Scott Bakula) und seine Crew sechs Jahre in der Zukunft zur Erde zurückkehren und der Charta der Föderation entgegensehen. Zuvor unternimmt die Enterprise allerdings einen Abstecher zum andorianischen Kommander Shran (Jeffrey Combs), dessen Tochter gekidnappt wurde.